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新冠病毒肺炎是怎么回事儿(一)?

  冠状病毒是自然界广泛存在的一大类病毒,属套式病毒目,冠状病毒科,冠状病毒属,是一类具有囊膜,编组为线性单股正链的RNA病毒。病毒基因组5‘端具有甲基化的帽状结构。3‘端具有poly(A)尾,基因组全长27-32kb,是目前已知基因组中最大的RNA病毒。冠状病毒与人和动物的多种疾病相关,冠状病毒RNA编码区上游的”5‘非翻译区”内部的核糖体进入位点”即第一位点,是影响病毒毒力的关键因素。冠状病毒分为:人冠状病毒+动物冠状病毒(哺乳动物)及禽冠状病毒。对于至今认识的能使人类致病的冠状病毒有7种,其中3种可以使人严重致病: (1)SARS 病毒(2)MERS 病毒(3)新型冠状病毒2019-nCov,即本次COVID-19武汉新型冠状病毒肺炎的病原。其他还有四种,毒力不强,只可以引起普通感冒的轻度呼吸道疾病的冠状病毒有:(4)hCoV-229E(5)OC43 (6)NL63(7)HKU1。按β冠状病毒的第一位点的特殊序列分为四类,(1)蝙蝠HKU4,MERA毒力最强(2)SARS,新冠病毒毒力次之也很强(3)OC43,HKU1(4)未报道。

  人冠状病毒的理化特性是对热较为敏感。病毒在4℃合适维持液中为中度稳定-60℃可保存数年。所以温度升高毒力下降。56℃时30分钟灭活。37℃数小时可失去感染性。

  对有机溶剂,含氯消毒剂,消毒液84,75%的酒精,紫外线.如何认识本次疫情的新型冠状病毒?(2019 novel coronavirus, nCoV)新冠病毒2019-nCov属于β属的冠状病毒,是一种单链的RNA 病毒,有包膜颗粒呈圆形或椭圆形,常为多形性,直径60-140nm。1)单链病毒变异性强,(但较流感病毒稳定),不能离开宿主细胞独立生存和繁殖。2)新冠病毒基因特征与SARS-CoV和MERS-CoV有明显的区别。新冠病毒肺炎(COVID-19)推测是从SARS 病毒变异来的,是在SARS-CoV的基础上置换了4个关键氨基酸而成。但绝对是另外一种类型的新型冠状病毒。

  3)关于新冠病毒的变异: 梁万年组长在2020-2-24世卫新冠肺炎巡查组的报告中指出,104株不同踩点的病毒99.9%的同源符合率没有变异。但最近报告,新冠病毒的基因已有突变。

  (1)传染源:主要是新冠病毒感染患者。无感染者也可能成为传染源。1)动物宿主:目前研究表明,蝙蝠可能是新冠病毒的宿主,穿山甲可能是新冠病毒的中间宿主之一

  2)新冠病毒源头可能来源于中国以外,自然变异可能性大,有可能的特殊情况,不是阴谋论。

  3)中国科研团队陆剑和崔杰3月3日发表在《国家科学评论》的文章,《关于SARS-CoV-2的起源和持续进化》最新发现显示,从103个新冠病毒全基因组分子进化分析,发现新冠病毒已于近期产生了149个突变点,并演化出了两个亚型,分别是L亚型和S亚型,其中101个 属于这两个亚型,而且多数是近期产生的。占比上看,L亚型更为普遍,达到70%,S亚型占30%。根据演变的方式推测,L亚型和S亚型的传播能力、致病严重程度或许存在较大的差别。两个亚型的区别在于病毒RNA基因组的第28144位点,L型是T碱基,(对应亮氨酸,Leu)S亚型是C碱基(对应丝氨酸,Ser)。通过与其他冠状病毒比较,作者发现S型新冠病毒与蝙蝠来源的冠状病毒在进化树上更接近,从而得出S型相对更古老的结论。

  L亚型在武汉爆发的早期阶段更为普遍。而L亚型发生频率在2020年1月初后有所下降,作者认为和人为干预对L亚型施加了更大的选择性压力相关。否则没有这些干预,L亚型会更具有侵略性和扩散的更快速。另一方面,由于选择压力相对较弱,在进化上较老,且攻击性较小的S亚型,可能在相对频率上有所增加。研究突变分型,可以有助于差异化的治疗和防控。决定一个新的亚型,要根据核苷酸突变的数量,病毒检测的抗原及宿主适应性发生了变化,才能说是一个新的亚型出现。目前研究来看,新冠病毒的基因突变比例很小。

  值得注意的是,这103个样本显示大部分患者只感染了L亚型或S亚型其中的一个。但近期显示有过武汉旅行史的一个美国患者,同时感染了L型和S型新冠病毒。

  (2)传播途径:目前认为呼吸道飞沫和接触传播是主要的传播途径。封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在气溶胶传播的可能。由于在粪便及尿中可分离到新型冠状病毒,应注意粪便及尿对环境污染造成气溶胶或接触传播。1)从一些确诊患者的粪便中检测出新型冠状病毒,说明可能存在粪-口传播风险,新冠病毒存在经气溶胶传播的可能,2)气溶胶是悬浮在空气中大小为0.001到100微米的固体或液体小粒子形成的胶体分散体系。是空气的一种物理状态。因为处于这个大小范围内的颗粒不易沉降,所以可以长时间悬浮在空气中,可以作为病毒,细菌等病原微生物的载体而传播疾病。3)气溶胶不是主要传播途径,其意义和价值在进一步考察。。4)家庭聚集性:湖北以外78%到85%的聚集病例发生在家庭输入性

  5)密切接触者的管理:都进行了追踪和医学观察,大约1%-5%的密切接触者实验室确诊为阳性。6)传播动力学:武汉野生动物局部爆发-局部社区-家庭聚集输入性-医务人员社区输入及工作接触感染。

  (3)易感人群:人群普遍易感。1)新冠病毒是一种新的病原体,各年龄段人群均没有特异的免疫力,人群对新型冠状病毒(2019 novel coronavirus, nCoV)普遍易感。2)人口学特征: 30岁-69岁患者占77.8%,患者平均年龄51岁,77.5%的病例来自湖北。有基础疾病或60岁以上患者是重症病例的高危人群。3)迄今为止儿童发病病例数少而且轻症较多。主要是通过家庭聚集性传染。主要是因为: 儿童活动范围小,直接接触野生动物的新冠病毒几率更小。对于儿童肾病综合征患者,大量蛋白尿的丢失,包括免疫球蛋白的丢失,本身基础抵抗力差,更是新冠肺炎(COVID-19)的高危人群。但另一方面儿童时期机体的免疫系统发育不完善,产生炎症风暴的几率和强度也小,而儿童肾病综合征的患儿,如果是在应用激素和免疫抑制剂的期间,更有利于抑制细胞因子风暴,所以有利于轻症不转重症。

  (1)蝙蝠身体携带上千种病毒?,其中包括冠状病毒,中间宿主是野生动物,2003年SARS是果子狸,本次2019-nCov的野生动物,穿山甲是中间宿主之一。新冠病毒源头可能来源于中国以外,是否有自然变异特殊情况,正在拭目以待。

  (2)病初最早发病的是在武汉的野味农贸市场附近。本次疫情发病,钟南山院士2019-1-20提出了3个特点是1)野生动物传人,2)人传人,3)已传播到医务人员,说明了传播方式。

  (3)本次爆发在武汉,1)病初发病的人都去过武汉,属于局部区域性爆发型传染病流行。2)1月23日封城后,至2月8日的患者多为去过武汉的潜伏期的感染者及武汉以外家庭聚集性发病为主。3)但后来发现无症状感染者也可能成为传染源。4)主要是通过飞沫传染和接触传染,密闭环境也可以通过气溶胶传播(需要3个条件)。近距离的接触传染,?或通过手由眼鼻口粘膜及其排泄废物进入人体内。

  2019-nCov?是一种RNA病毒,病毒的基因是单链病毒,呈冠状,表面有凸起,DNA外层有蛋白质的外壳,不能独立生存繁殖,必须依附在其他物体上或生物细胞内。(1)当病毒依附在飞沫上,通过吸入或接触粘膜进入体内,下呼吸道是其主要的靶器官,表现为深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应:新冠病毒进入呼吸道粘膜上皮细胞及肺泡,刺激产生α干扰素,通过一条cGASSTING的关键的通道,α干扰素与被感染细胞的干扰素受体结合,引起受感染深部气道上皮细胞及肺泡浸润渗出、分泌粘液、肺泡坏死及间质炎症反应等,而出现ARDS磨玻璃样改变。肺炎由双肺小斑片影,继续加重,形成肺实变及间质肺炎。有大量被感染细胞渗出坏死,分泌大量的粘稠的粘液,阻塞呼吸道使呼吸功能受损。新冠病毒肺炎的突出特点是深部气道及肺泡中粘液多,粘稠度高,因而容易造成继发感染。严重时深部气道及肺泡被大量泡沫性及胶冻状粘液阻塞,无法进行气体交换,输氧也无法吸收最后呼吸衰竭窒息死亡,并可出现其他严重的并发症,也可造成死亡;(2)另一方面,重症患者死亡的最主要原因,又增加了炎症风暴(也称细胞因子风暴)的产生,即过度免疫应答,产生了免疫炎症反应及自家免疫反应。

  1)我们常说的疫情是指细菌或病毒的感染集中爆发的情况,每个人自身的免疫力也有个体差异。一般情况下,空气中的病毒通过呼吸进入机体时,鼻腔内分布浓密的鼻毛,直接阻挡病毒向深部侵入。同时病毒会刺激鼻粘膜的神经末梢,引起机体打喷嚏,通过剧烈排气,将入侵的病毒排除。除了物理屏障外,在咽喉部以及气管和支气管部位更是分泌的有大量粘液存在。这些黏液粘附病毒,阻碍病毒感染肺部组织细胞:气管和支气管表面粘膜是一层有纤毛上皮细胞即分泌粘液的杯状细胞以及免疫细胞组成的。粘膜层的下面是平滑肌层,当病毒侵入时,一方面杯状细胞分泌粘液,另一方面平滑肌强烈收缩,从而产生咳嗽咳痰的症状,可将痰液包裹的病毒排出体外,随着年龄增长,对于病毒刺激的反应性可能会降低,从而降低了物理屏障的保护性,病毒更容易进入呼吸道黏膜上皮细胞及肺泡。

  2)病毒进入细胞内表现其感染性和毒力。 来自血液的细胞外液及细胞内液,都含有来自血液的补体成分。病毒进入细胞,激活了补体系统,可以产生两种抗病毒效应:一是补体介导,使被感染细胞表面穿孔,诱导被感染的细胞死亡,同时是病毒随之分解清除。二是补体介导的巨噬细胞,吞噬被感染的细胞与其病毒一起被降解。另外补体C4能够对具有包膜的病毒起到中和作用,阻止病毒进入细胞。肝功能异常时,补体产生减少,从而降低补体对病毒入侵的防御能力。

  3)肺组织上皮细胞自身形成的免疫力:肺组织上皮细胞表达蛋白受体,通过ACE2的介导,新型冠状病毒(此病毒基因含ACE2氨基酸)进入到正常肺组织细胞,细胞中普遍存在的一种传统的抗病毒机制,即激活α干扰素:(细胞产生的一种核心的抗病毒蛋白质分子)当病毒进入细胞时,肺上皮细胞的α干扰素被激活,从而阻止病毒在细胞内的复制,这是肌体细胞对病毒入侵的普遍反应。如果α干扰素产量很低,则病毒在肺上皮细胞内的复制和扩增将不受限制,从而导致病毒颗粒在感染的细胞内大量复制。

  4)固有免疫细胞形成免疫力:真正控制病毒感染必须依靠机体免疫细胞,免疫细胞可分为两大类,其中一类叫固有免疫细胞。(即先天免疫细胞或天然免疫细胞。)包括巨噬细胞,树突状细胞,自然杀伤细胞等,他们在抗病毒免疫过程中发挥重要作用。当病毒入侵时,固有免疫细胞受到刺激,作出反应包括巨噬细胞对病毒颗粒的吞噬,于降解浆细胞样树突细胞在感染部位产生大量的释放α干扰素自然杀伤细胞,对被病毒感染细胞的杀伤。不同的个体其功能状态各不相同。

  5)B细胞和T细胞形成的免疫力:T细胞和B细胞两种。这两种细胞是获得性(适应性)免疫细胞,他们是抗病毒的主力军和核心力量。病毒突破呼吸道黏液屏障进入感染肺泡上皮,在被感染的细胞内大量扩增并释放出来新的病毒颗粒可以随着淋巴回流,进入附近的淋巴结。淋巴结是由B细胞和T细胞聚集的区域构成,当病毒到达这些部位时,病毒会刺激B细胞产生多种抗体。但这些抗体中仅有少数能够识别病毒,叫做特异性抗体,而绝大多数没有识别能力的抗体叫做非特异性抗体。这些早期的特异性的可以激活补体的抗体称为IgM型抗体,并可以迫使吞噬细胞对病毒的吞噬。高亲和力的IgG抗体需两周形成,是B细胞经过完全活化和变异筛选,转变成为 细胞的结果。浆细胞产生的抗体经血循环到达病毒感染部位,主要作用是与病毒颗粒结合,阻止病毒入侵细胞,但对细胞内的病毒无能为力。细胞内的抗体只能依赖于T细胞进行杀灭。

  T细胞形成的免疫力:在病毒抗原的刺激下,T细胞增殖分化为致敏T细胞,释放各种淋巴细胞因子,或直接杀伤肺泡等靶细胞。T细胞按表面标记和功能分为不同的亚群。正常各亚群之间处于平衡状态。疾病时如CD4下降,可致细胞毒TsT细胞,NK细胞,巨噬细胞和B细胞功能异常。CD8T细胞增高时,过度抑制B细胞产生抗体,导致体液免疫功能低下。细胞免疫功能低下者,患新冠病毒感染(不存在记忆T细胞)且病毒抗原多,显示血常规淋巴细胞减少。新冠病毒肺炎时,细胞因子的调节起主要作用,其相关细胞因子有白介素IL2-4-6-18,粒细胞集落因子(G-CSF),巨噬细胞集落因子(M-CSF),干扰素-γ(IFN-γ),肿瘤坏死因子(TNF-β),转化生长因子-β(TGF-β)等细胞因子。

  新冠病毒肺炎时,病毒抗原激活呼吸道的特异性免疫和非特异性免疫机制,共同抵制新冠病毒的侵袭,完全免疫应答,巨噬细胞吞噬病毒抗原及被感染后坏死的,加工后呈递给B细胞和T细胞。B细胞产生抗体参与体液免疫,T细胞和释放的淋巴细胞因子作用于免疫效应细胞,参与细胞免疫和直接杀伤肺组织靶细胞。两者相互协作完全免疫应答,构成了免疫屏障,消灭了病毒,清除了感染,预后良好。

  与此同时,免疫应答造成的负面效应。免疫应答引起的炎症反应,损伤了自家肺组织细胞和肺外多器官。如免疫系统被激活到极限程度或失去控制,就会出现炎症因子风暴(即细胞因子风暴),其概念是指机体感染细菌病毒等微生物后引起体液中多种细胞因子迅速大量产生的现象,是引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭的重要原因。本次新冠病毒肺炎重症者,出现了IL6,TNF-α,IFN-γ等促炎因子的显著升高,说明形成了细胞因子风暴,也就是触发了免疫系统对身体的猛烈攻击,首先是攻击树突状免疫细胞,诱导吞噬细胞,吞噬病毒抗原及坏死的被感染细胞。致敏激活呈递淋巴细胞,攻击穿透各级血管壁渗出血液和血浆。释放大量的一氧化氮破坏血管。同样机理,细胞因子也攻击了心肝肾及胃肠道,造成了细胞因子风暴和感染性休克,全身炎症反应综合征,致多器官衰竭及死亡。

  李震等论文,通过对59例感染新冠病毒的研究表明,肾功能异常是新冠肺炎患者中的普遍现象。新冠病毒肺炎可由于肾功能不全,可能导致 多器官功能衰竭和死亡。

  论文报告,63%的患者表现有蛋白尿(第一天就存在),27%的患者血BUN持续升高。死亡病例重症期间BUN峰值32.09mmol/L,血肌酐19%的患者死亡病例重症期间,峰值286μmol/L。27例CT扫描,100%影像异常。论文分析选功能不全,可能是由于新冠病毒通过在肾脏中高表达的ACE2进入细胞所致。同时,全球卫生学教授卡洛斯.德尔里奥也表示:缺氧会导致炎症爆发,器官需要氧气才能起作用,所以体内没有氧气,肝脏和肾脏就会死亡。因此,重症患者应早期干预,尽早使用CRRT持续肾脏替代疗法,以尽早保护肾功能。

  日前,第二军区大学附属公利医院泌尿外科领衔研究团队研究,通过sc-RNA-seq分析,准确定位ACE2和TMPRSSs基因,在肾组织细胞成分中的表达和分布,发现足细胞和近端肾小管细胞是COCID-19病毒靶向的潜在宿主细胞,从而受到了病毒直接诱导的细胞病变效应和全身炎症反应的协同攻击,进而导致早期肾损伤(AKI)。研究新管病毒肺炎的早期肾损伤,促进了临床治疗策略的制定。

  第七版方案明确指出运用血液净化治疗,阻断细胞因子风暴。血液净化系统能清除炎症因子,阻断细胞因子风暴,从而减轻炎症反应对机体的损伤,可用于重型、危重型患者细胞因子风暴早中期的救治。

  新冠病毒感染成为常态,可能性比较小,高山等研究发现,新冠病毒的毒力与SARS接近,均属于第二类毒力很强的冠状病毒,宿主少,很难与人类宿主长期共存,很可能因毒力太强而逐渐灭绝。但从全球疫情的扩大化,最终的结局还要拭目以待。

  第七版方案指出根据目前有限的时间和穿刺组织病理观察结果。除肺脏造成不同程度的实变外,脾脏,肺门淋巴结和骨髓,心脏和血管,肝脏,胆囊,肾脏,脑组织也出现病理改变。如脾脏明显缩小,心肌细胞变性坏死等。

  1) 肺脏的病理改变: 肺脏呈不同程度的实变。肺泡腔内见浆液纤维蛋白性渗出物及透明膜形成。肺泡主要为单核和巨噬细胞,易见多核巨细胞,II型肺泡上皮细胞显著增生,部分细胞脱落。II型肺泡上皮细胞和巨噬细胞内可见包涵体。肺泡膈血管充血、水肿,可见单核和淋巴细胞浸润及血管内透明血栓形成。肺组织灶状出血、坏死,可出现出血性梗死。部分肺泡腔渗出物机化和肺间质纤维化,肺内支气管粘膜部分上皮脱落,腔内可见粘液及粘液栓形成。

  电镜检查: 支气管粘膜上皮和II型肺泡上皮细胞,细胞质内可见冠状病毒颗粒。免疫组化染色显示部分肺泡上皮和巨噬细胞呈新型冠状病毒抗原阳性。RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性。

  2)脾脏、肺门淋巴结和骨髓的病理改变: 脾脏明显缩小。淋巴结数量明显减少,可见灶状出血和坏死。可见巨噬细胞增生和吞噬现象。免疫组化见脾脏和淋巴结内CD4+T和CD8+T细胞均减少。骨髓三系细胞减少。3)心肌细胞变性坏死。 单核、淋巴细胞、中性粒细胞浸润。血管内皮脱落、炎症及血栓形成。

  4)肝脏增大。肝细胞变性、坏死。各种炎症细胞浸润,肝窦充血、炎症细胞浸润及微血栓形成。胆囊高度充盈。

  5)肾脏损伤:肾小囊可见蛋白性渗出物。肾小管上皮变性、脱落,可见透明管型。间质充血可见微血栓和灶状纤维化。

  6)其他器官。脑组织充血、水肿,部分神经元变性。肾上腺见灶状坏死。食管胃和肠管粘膜上皮,不同程度的变性、坏死、脱落。

  潜伏期:基于目前流行病学调查,潜伏期1-14天,多为3-7天,最长24天或更长。

  (发热37.3℃以上,半数病人可不发热)少数患者伴有鼻塞,流涕,咽痛,肌痛和腹泻等症状。重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症,严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)脓毒症休克,难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。值得注意的是,重型危重型患者病程中可为中低热甚至无明显发热。

  部分儿童及新生儿病例症状可不典型,表现为呕吐,腹泻等消化道症状,或仅表现为精神弱、呼吸急促。

  从目前收治的病例看,多数患者预后良好。少数患者病情危重。老年人和有慢性基础疾病者预后较差。儿童病例症状相对较轻。

  早期白细胞总数正常或偏低。可见淋巴细胞数目减少。部分患者可以出现该酶五酸脱氢酶。肌酶和肌红蛋白增高;部分危重者可见肌钙蛋白增高。多数患者c反应蛋白和血沉升高。降钙素原正常。严重者第二聚体升高。外周血淋巴细胞进行性减少。重型为重型,患者常有炎症因子升高。

  ①病原学检查采用RT-PCR或/和NGS方法在鼻炎拭子痰和其他下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出新冠病毒核酸阳性。

  ②血清学检查:病毒特异性抗体IgM多在发病3-5天后开始出现阳性。IgG抗体滴度恢复期较急性期有4倍及以上增高。

  ③胸部影像学: 早期出现多发小班片影及间质改变。以肺外带明显。可进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影,严重者克。可出现肺实变,胸腔积液少见。

  为提高核酸检测阳性率,尽可能留取痰液,实时气管插管患者采集下呼吸道分泌物标本采集后尽快送检。